Dược động học / Dược lực học (pk / pd) Khái niệm và ứng dụng
Một số khái niệm liên quan đến pk / pd kháng sinh
Một biện pháp liên kết dược động học và dược lực học, được biểu thị bằng pk / pd, được sử dụng để cải thiện hiệu quả và tính an toàn của thuốc kháng sinh. Đối với kháng sinh, các nghiên cứu trước đây có xu hướng tập trung vào các đặc tính dược lực học, khả năng ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn trong ống nghiệm, để xác định giá trị mic / mbc – nồng độ thấp nhất. Ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn và là cơ sở để lựa chọn mức liều. Giá trị mic / mbc là một chỉ số rất quan trọng về hoạt tính kháng khuẩn của kháng sinh, nhưng những giá trị này chỉ từ các nghiên cứu trong ống nghiệm và không đủ để dự đoán hoạt tính kháng sinh tổng thể trong phòng khám. Hiệu quả lâm sàng của thuốc kháng khuẩn phụ thuộc phần lớn vào nồng độ thuốc trong cơ thể bệnh nhân, tức là đặc tính dược động học của kháng sinh. Các chỉ số pk / pd kháng sinh được thiết lập dựa trên nồng độ thuốc trong huyết tương (đầu vào dược động học) và nồng độ ức chế tối thiểu (đầu vào dược lực học), phản ánh chính xác hơn hiệu quả của thuốc in vivo, khắc phục được những hạn chế trên.
Các thông số để xác định hoạt tính kháng khuẩn trong ống nghiệm
Micrô và mbc
Bạn Đang Xem: Khái niệm dược động học /dược lực học (PK/PD) và ứng dụng
mic (nồng độ ức chế tối thiểu) là nồng độ tối thiểu của kháng sinh ức chế sự phát triển của vi khuẩn ở mức có thể quan sát được; mbc (nồng độ diệt khuẩn tối thiểu) là nồng độ thấp nhất cần thiết để tiêu diệt vi khuẩn. Đây là các thông số chủ yếu được sử dụng để xác định hoạt tính kháng khuẩn in vitro chống lại các chủng vi khuẩn. Khi tỷ lệ mbc / mic> 4, kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn, và khi tỷ lệ này bằng 1, kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn. Thuốc kháng sinh kìm khuẩn thường được dùng cho các trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và vừa, bệnh nhân có đủ sức đề kháng. Các nhóm kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn bao gồm: macrolid, tetracyclin, phenol và lincosamit. Kháng sinh diệt khuẩn được sử dụng cho các trường hợp nhiễm trùng nặng, ở những bệnh nhân suy nhược, suy giảm miễn dịch. Nhóm kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn bao gồm: β-lactam, aminoglycosid, fluoroquinolon, 5-nitroimidazoles, và cotrimoxazole.
micrô và mbc được đo trong ống nghiệm (trong ống nghiệm), do đó, các điều kiện ảnh hưởng đến vi khuẩn rất khác với các điều kiện nhiễm trùng lâm sàng, ví dụ:
Các điều kiện nuôi cấy vi khuẩn in vitro thường hiếu khí, với nồng độ protein thấp trong môi trường lỏng và độ pH là 7,2, trong khi điều kiện in vivo tại các vị trí nhiễm bệnh chủ yếu là kỵ khí. Khí, pH có tính axit và thuốc có thể liên kết với protein của mô.
Thời gian để xác định mic và mbc được cố định từ khi bắt đầu ủ (thường là 18-24 giờ) và nồng độ kháng sinh cũng không đổi trong suốt quá trình nuôi cấy, thay đổi liên tục trong cơ thể sống.
Nồng độ vi khuẩn đưa vào môi trường nuôi cấy thường cố định ở 105 cfu / ml và thường thay đổi tùy theo mật độ vi khuẩn trong mô bị nhiễm (thường từ 108-1010 cfu / g mô hoặc mủ) và dịch cấy. Nuôi cấy in vitro cũng gây ra sự phát triển vi khuẩn theo cấp số nhân, khác với tình trạng nhiễm trùng lâm sàng, chủ yếu là không tăng sinh và thường liên quan đến tác dụng sau kháng sinh = pae. ) có nghĩa là khả năng ức chế sự phát triển làm sạch vi khuẩn ngay cả khi không còn kháng sinh tại vị trí nhiễm trùng.
Do đó, mic và mbc được đo trong ống nghiệm không hoàn toàn dự đoán hoạt tính của kháng sinh trong môi trường lâm sàng, nơi hoạt tính kháng khuẩn phụ thuộc vào nồng độ thuốc theo thời gian.
Hiệu ứng sau kháng sinh – pae (Hiệu ứng sau kháng sinh)
Tác dụng sau kháng sinh là các thông số dược lực học của thuốc kháng sinh. Đơn vị của pae là đơn vị thời gian (giờ hoặc phút). PAE có thể được xác định trong các mô hình in vitro hoặc in vivo. In vitro pae là một thuật ngữ mô tả tác dụng ức chế sự sinh sôi của vi khuẩn sau khi tiếp xúc với kháng sinh trong thời gian ngắn. In vitro pae phản ánh thời gian cần thiết để các quần thể vi khuẩn phục hồi sau khi tiếp xúc với kháng sinh và đã được chứng minh bằng các nghiên cứu trong ống nghiệm bằng cách sử dụng mô hình động học của sự phát triển của vi khuẩn sau khi thanh thải. Cơ chế hoạt động của pae có thể là: (1) vi khuẩn bị ảnh hưởng bởi chất kháng sinh, nhưng cấu trúc tế bào bị hư hỏng, sau đó có thể phục hồi mà không bị phá hủy; (2) chất kháng sinh vẫn còn ở vị trí liên kết hoặc trong tế bào chất không gian, và (3) vi khuẩn ở trong Cần thời gian để tổng hợp các enzym mới trước khi phát triển trở lại.
Nhược điểm của đánh giá pae in vitro là giá trị này được xác định trong trường hợp không có cơ chế bảo vệ vật chủ, vì vậy các phương pháp xác định pae in vivo tồn tại trong các mô hình lây nhiễm trên động vật. Trong các mô hình in vivo, pae phản ánh sự giảm nồng độ thuốc từ huyết tương hoặc mô bị nhiễm bệnh xuống dưới Mic.
Trong hầu hết các trường hợp, pae in vivo tồn tại lâu hơn in vitro do ảnh hưởng của nồng độ submicron hoặc sự tham gia của bạch cầu, vì vậy độ dài của pae phụ thuộc vào đặc tính của kháng sinh và vi khuẩn. Một số loại kháng sinh có thể làm tăng khả năng thực bào của các đại thực bào trong vật chủ, làm cho vi khuẩn dễ bị tiêu diệt hơn (macrolide, penems, fluoroquinolones), điều này cũng làm tăng pae. Tính chất này còn được gọi là xanh xao (tác dụng tăng bạch cầu sau kháng sinh). Do đó, pae in vitro thường ngắn hơn pae in vivo. Trên thực tế, tất cả các kháng sinh đều có pae, nhưng nếu trong điều kiện in vitro, thời gian tác dụng không đáng kể và không có ưu điểm là liên kết mạnh với protein huyết tương hoặc không có pae thì pae được coi là không đáng kể. Dựa trên đặc tính dược lực học này, thuốc kháng sinh được chia thành hai loại:
Nhập không pae hoặc pae rất ngắn:
Một đại diện điển hình của nhóm kháng sinh này là kháng sinh nhóm β-lactam. Người ta cho rằng các beta lactam thiếu pae vì cơ chế hoạt động diệt khuẩn của chúng liên quan đến sự biến dạng và vỡ thành tế bào vi khuẩn, điều này chỉ xảy ra khi vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh.
Trung bình hoặc kéo dài:
Các loại đường dài điển hình là kháng sinh aminoglycoside, rifampicin, fluoroquinolones, glycopeptides, tetracycline và imidazoles. Một số kháng sinh khác có đặc tính này là macrolide, carbapenems, lincosamides, nhưng ngắn hơn. Đối với các aminoglycoside, hiện tượng dài là do sự ức chế lâu dài quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn, điều này ngăn cản vi khuẩn mọc lại trong thời gian dài sau khi chúng không còn tiếp xúc với thuốc kháng sinh. Đối với một số kháng sinh khác, pae mắc phải do xanh xao hoặc do khả năng liên kết mạnh với protein trong mô hoặc do sự phân bố mạnh của các tế bào vi khuẩn.
Đặc tính diệt khuẩn của thuốc kháng sinh
Đây là đặc tính liên quan đến nồng độ thuốc trong máu, theo đó thuốc kháng sinh có hai phương thức hoạt động chính:
Hoạt động diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ:
Đối với loại này, tốc độ và mức độ khử trùng phụ thuộc vào nồng độ kháng sinh trong máu. Aminoglycoside, fluoroquinolones, daptomycin, ketolides, metronidazole, amphotericin b, vv có hoạt tính diệt khuẩn như vậy.
Hoạt động diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian:
Đối với loại này, tốc độ diệt khuẩn và mức độ diệt khuẩn chủ yếu phụ thuộc vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh, và ít hơn vào nồng độ của thuốc trong máu. Khi nồng độ gấp khoảng 4 lần mic thì khả năng diệt khuẩn đạt đến mức bão hòa, khi tăng nồng độ cao hơn nữa thì tốc độ diệt khuẩn và độ diệt khuẩn tăng không đáng kể. β-lactam, macrolid, clindamycins, glycopeptides, tetracyclines và linezolid có tác dụng diệt khuẩn trong nhóm này.
Bảng i.6. Phân loại thuốc kháng sinh có liên quan đến đặc tính dược lực học
Không pae hoặc pae ngắn
Có giá trị trung bình hoặc dài
Penicillin
Xem Thêm : Ngân hàng Maybank – Nhà cung cấp dịch vụ tài chính hàng đầu Malaysia
cephalosporin
Lactam đơn vòng (aztreonam)
Aminoglycoside
Imidazole
Fluoroquinolon
Glycopeptide
Macro
Tetracycline
Carbapenem
Lincosamide
Các loại tác dụng diệt khuẩn khác nhau được thể hiện trong Hình i.1.
Hình ảnh i.1. Mật độ vi khuẩn (cfu) so với thời gian ở các mức mic khác nhau (thử nghiệm chống lại chủng Pseudomonas aeruginosa atcc27853 với tobramycin, ciprofloxacin và ticarcillin ở thử nghiệm nồng độ từ 1/4 mic đến 64 mic)
bullet i.1 đại diện cho tốc độ diệt khuẩn theo thời gian của ba loại kháng sinh tobramycin, ciprofloxacin và ticarcillin, đại diện cho nồng độ ngày càng tăng của ba nhóm kháng sinh chống lại chủng Pseudomonas aeruginosa atcc 27853. Qua hình vẽ có thể thấy, khi nồng độ tobramycin và ciprofloxacin tăng lên thì tốc độ diệt khuẩn và mức độ diệt khuẩn tăng nhanh, biểu hiện là đường cong tiêu diệt giảm mạnh theo thời gian nên được gọi là kháng sinh nồng độ cao. Hoạt động diệt khuẩn. Phương pháp khử trùng phụ thuộc vào nồng độ. Đối với ticarcillin, độ dốc của đường cong diệt khuẩn chỉ thay đổi khi tăng nồng độ từ 1x mic lên 4x, và chỉ tăng rất nhỏ khi nồng độ cao hơn (từ 4x mic lên 64x). ; do đó, nhóm kháng sinh này, được gọi là kháng sinh diệt khuẩn, ít phụ thuộc vào nồng độ hoặc thời gian hơn (chỉ liên quan với 1-4 lần nồng độ trên micrô).
Ứng dụng của chỉ số pk / pd trong sử dụng kháng sinh
số liệu pk / pd
Chỉ số pk / pd cho kháng sinh được thiết lập dựa trên nồng độ thuốc trong huyết tương (pk) và nồng độ ức chế tối thiểu (pd) của kháng sinh chống lại vi khuẩn. Từ nghiên cứu trong ống nghiệm, có 3 chỉ số pk / pd liên quan đến tác dụng của kháng sinh, đó là:
t> mic: Thời điểm mà nồng độ kháng sinh cao hơn mic.
cpeak / mic: tỷ lệ giữa nồng độ kháng sinh đỉnh trên mic.
auc0-24 / mic: Tỷ lệ giữa “diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian” trong 24 giờ so với mic (Bảng i.7).
Bảng i.7. Thuốc kháng sinh theo chỉ số pk / pd
Phân loại thuốc kháng sinh
Nhóm đại diện
Chỉ số pk / pd liên quan đến hiệu suất
Thuốc kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian, có thời gian ngắn hoặc không có tác dụng sau khi dùng kháng sinh
β-lactam
t & gt; Micrô
Thuốc kháng sinh tiêu diệt vi khuẩn phụ thuộc vào nồng độ và có tác dụng sau kháng sinh từ trung bình đến kéo dài
Aminoglycoside, Fluoroquinolones, Daptomycin, Metronidazole
cpeak / mic và auc0-24 / mic
Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian với hiệu quả sau kháng sinh vừa phải
Macrolide, clindamycin, glycopeptides, tetracycline
auc0-24 / micrô
Hình ảnh i.2. chỉ số pk / pd
Trong các nghiên cứu trên động vật in vitro hoặc in vivo, các loại kháng sinh được nghiên cứu nhiều nhất về mức độ của chỉ số pk / pd là β-lactam, fluoroquinolones và aminoglycoside.
Với thuốc kháng sinh aminoglycoside:
Theo các nghiên cứu trong ống nghiệm, khi cpeak / mic ở khoảng 8-10, hoạt tính diệt khuẩn của nhóm kháng sinh này là tốt nhất.
Nhóm β-lactam:
t> mic là một yếu tố dự báo hiệu quả điều trị của nhiều loại kháng sinh beta-lactam. Đối với penicilin và cephalosporin, t> mic nên bao phủ 40-50% khoảng cách dùng thuốc. Đối với carbapenems, tác dụng kìm khuẩn và diệt khuẩn gần đạt mức tối đa khi t> mic lần lượt là 20% và 40%.
Nhóm fluoroquinolon: Chỉ số pk / pd liên quan đến hiệu quả của fluoroquinolon là auc0-24 / mic. Mức độ của chỉ số này gây ra hiệu quả kìm hãm vi khuẩn trong các mô hình nhiễm trùng của động vật nằm trong khoảng từ 25 đến 50, tùy thuộc vào các chủng gây bệnh thông thường. Về mặt lâm sàng, các giá trị auc0-24 / mic của kháng sinh quinolon dự đoán hiệu quả điều trị tốt khác nhau giữa các nghiên cứu, điển hình là trên 100-125 đối với nhiễm khuẩn gram âm và trên 30 đối với vi khuẩn gram dương. Đồng thời, chỉ số cpeak / mic từ 8-10 cũng cho thấy hiệu quả tốt của việc điều trị kháng sinh ở nhóm này.
Ứng dụng chỉ số pk / pd trong thiết kế chế độ liều điều trị
Dựa trên các khuyến nghị ở trên, các mức liều khuyến cáo của kháng sinh cũ và mới đặc biệt hữu ích đối với các chủng kháng thuốc khi các mức liều thông thường không hiệu quả. Để tối ưu hóa việc điều trị và tăng khả năng đạt được các giá trị pk / pd được khuyến nghị, trong một số trường hợp, cần phải thay đổi liều lượng kháng sinh, chủ yếu trong các trường hợp sau:
Bệnh nhân có các thông số dược động học của kháng sinh bị thay đổi (bệnh nhân ở khoa hồi sức tích cực, bệnh nhân bỏng nặng, béo phì, đái tháo đường, suy gan, suy thận, người già, trẻ sơ sinh và trẻ em …). Đây là những tình huống thay đổi dược động học (pk) dẫn đến thay đổi nồng độ thuốc trong máu. Lúc này, việc điều chỉnh liều của thuốc sẽ dựa trên thông số dược động học của cá nhân bệnh nhân hoặc dựa trên thông số dược động học của quần thể, được tính theo công thức đã được sửa đổi, và việc điều trị cần được theo dõi bằng cách theo dõi nồng độ. (tdm).
Bệnh nhân mắc các bệnh truyền nhiễm nặng do vi khuẩn kháng thuốc: nhiễm khuẩn huyết do Pseudomonas aeruginosa, viêm phổi bệnh viện do trực khuẩn gram âm, nhiễm trùng dụng cụ nhân tạo … Những trường hợp này
micrô ở phía cao, vì vậy mức liều thông thường không phải là điều trị và cần được tăng lên. Tăng liều để đạt được pk / pd khuyến cáo.
Cho đến nay, các phương pháp tối ưu hóa phác đồ dùng thuốc để cải thiện liệu pháp kháng sinh cải thiện khả năng đạt được chỉ số pk / pd khi có sự gia tăng đề kháng ở nhóm kháng sinh. Thuốc kháng sinh tập trung chủ yếu ở hai nhóm kháng sinh nhóm beta-lactam và nhóm aminoglycosid.
Ứng dụng chỉ số pk / pd để chống kháng thuốc
Để ngăn ngừa đột biến kháng thuốc, điều quan trọng là phải đảm bảo đủ nồng độ thuốc trong máu để có được cpeak / mic và auc / mic mong muốn. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các giá trị pk / pd cần thiết để ngăn chặn các chủng đột biến thường cao hơn các giá trị cần thiết để điều trị hiệu quả.
Giới thiệu về auc / mic:
Khi nghiên cứu chỉ số auc / mic của kháng sinh nhóm quinolon, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng có thể hạn chế tình trạng kháng thuốc bằng cách tăng chỉ số: chỉ số auc / mic là 100 là đủ để ngăn chặn đột biến kháng thuốc, trong khi nếu chỉ số bắt đầu từ 25- 100, được coi là nằm trong cửa sổ lựa chọn điện trở. Tuy nhiên, một nghiên cứu in vitro khác cho thấy auc / mic là 52 sẽ làm tăng sức đề kháng ở chủng vi khuẩn, trong khi giá trị 157 sẽ không cho thấy khả năng kháng thuốc.
Một số nghiên cứu trong ống nghiệm cũng đã chứng minh rằng vancomycin liều thấp kéo dài có liên quan đến sự phát triển kháng thuốc ở các chủng auc / mic
250 vs. S. aureus nhóm ii không có gen điều hòa agr, tuy nhiên, liều lượng 750 mg hoặc 1 g, tỷ lệ auc / mic là 382 hoặc 510 không cho thấy sự thay đổi về khả năng đề kháng ở dòng S. aureus này. Những dữ liệu này cũng gợi ý rằng vancomycin liều thấp dùng lâu dài có thể gây đột biến gen.
Tuy nhiên, giá trị auc / mic để phòng ngừa các chủng kháng thuốc không nhất quán giữa các nghiên cứu và cần có thêm các nghiên cứu lâm sàng để xác nhận giá trị này.
Giới thiệu về cpeak / mic:
Một số nghiên cứu trong ống nghiệm đã chỉ ra rằng chỉ số cpeak / mic
Đối với quinolon, 8 được coi là yếu tố nguy cơ cho sự phát triển của vi khuẩn Gram âm kháng kháng sinh, trong khi cpeak / mic> 10 có thể ngăn chặn đột biến kháng thuốc. dân số Và ngăn ngừa tử vong do sự phát triển của các chủng kháng thuốc trong quá trình điều trị.
Các nghiên cứu in vitro về enoxacin và netilmicin cũng cho thấy rằng nếu cpeak / mic <8 có khả năng làm tăng số lượng đột biến kháng thuốc.
Do đó, nghiên cứu cho thấy rằng tiếng ồn / micrô đóng một vai trò trong việc ảnh hưởng đến tình trạng kháng thuốc trong quá trình điều trị. Tuy nhiên, giá trị tối ưu của chỉ số này rất khác nhau giữa các nhóm kháng sinh và phụ thuộc vào từng cặp kháng sinh – vi khuẩn. Do đó, cần có nhiều nghiên cứu hơn nữa để làm sáng tỏ mối quan hệ giữa các cơ chế đề kháng khác nhau và các thông số dược động học để tối ưu hóa việc áp dụng các mô hình dược lực học trong lĩnh vực này.
Nguồn: https://anhvufood.vn
Danh mục: Kinh Nghiệm